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肿瘤的进化与药物耐药

时间:2018-10-17 来源:无锡太医堂中医医院作者:太医堂中医点击:
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这是一篇在细胞学杂志发布的综述,比较系统地阐释了肿瘤这一种疾病的特点。肿瘤异于正常细胞的十大特征。首先是持续增殖的能力,不像是正常细胞知道什么时候停止分裂增殖,癌细胞是没有停止这一回事的。肿瘤还有抑制免疫系统攻击它的能力,它需要告诉免疫系统,我是自己人,不要打我。肿瘤的基因组不稳定性是指肿瘤经常随机地产生一些突变,这些突变肿瘤也不知道有什么用,但是如果这些突变多了,就恰好赶上一个可以帮助它逃避免疫监控、转移的突变。此外,肿瘤还有能量代谢异常的特点,因为肿瘤细胞持续的增殖需要大量的葡萄糖等,所以再PETCT上看,可以看到肿瘤的地方是一个持续的发光点。

肿瘤是一类疾病,而且有这十大特点,最主要的就是随机产生基因突变的能力。所以肿瘤细胞是动的,不是静止的,这也就是为何一年、两年之前的组织样本不再适合做基因检测的根本原因。左边的是一个肺癌患者的基因突变情况,最开始是与吸烟相关的抑癌基因TP53发生了失活突变,导致一个肿瘤细胞的产生,后面又出现了EGFR基因的突变,产生了第一类子代肿瘤细胞群。后面则出现了PTEN基因的失活突变,出现了第二类子代肿瘤细胞群,这么样演化下去,最后患者出现症状时,实际肿瘤应该包含很多类的细胞群。右边的这个图示是一个脑胶质瘤在替莫唑胺的治疗下,基因突变的发生发展情况。在替莫唑胺的药物选择压力下,产生了两个分别独立的基因突变,分别是CDKN2A,MTOR,产生了两类耐药的癌细胞亚克隆。

耐药性的基本原则

药物与食物一样,进入人体内之后,主要 经历吸收、分布、代谢和排泄四个步骤,药物的疗效是分布到体内各处之后,进入细胞后被催化成为活性的效应分子,通过抑制酶的靶点,干扰肿瘤细胞的分裂和增值,继而引起细胞的损伤和凋亡。很多癌细胞也逐渐进化出各种机制逃避药物的治疗环节,以达到生存的目的。

肿瘤对药物的耐药机制分为以下几种。如果按照药物响应性划分,可分为两大类,原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指肿瘤对药物自始至终均无反应;获得性耐药是指治疗初期患者对靶向治疗响应良好,后期因更多的基因突变响应性降低。如果根据肿瘤对靶向治疗的耐药机制可将耐药划为三大类。第一类通路冗余:在靶向治疗时,信号通路仍可以保持激活状态。

药物阻断了一条通路,可是由于通路冗余,肿瘤细胞仍可通过其他通路不断生长;第二类规避通路:在信号通路被靶向治疗阻断后,细胞可以开启另一条替代性信号通路。肿瘤生长的信号通路被药物阻断后,经过进一步基因突变肿瘤细胞开启一条新的通路从而使自身不断生长;第三类通路再激活:在信号通路被抑制性治疗阻断后,细胞可以通过下游受体突变,将信号通路再次激活。如图3所示,但通路被药物阻断后,肿瘤细胞可以跳过上游受体,通过下游受体的基因突变而继续生长。

非稳定的、不可传代的耐药性

如果耐药了,是否之前的药物再也不能用了,不是这样的。对肿瘤细胞而言,耐药是有成本的,所以如果移走了药物的选择压力,也就是停止了药物,那么耐药的突变基因很可能会被丢弃。也就是耐药基因并不是稳定地一代又一代地传递下去。目前很多治疗措施是,使用一个药物,一直吃到耐药,不管是靶向或者化疗都是如此,然后换其他的药物。其实研究表明,在药物治疗的过程中,穿插其他治疗策略,或者空窗一段时间,之前耐药的靶向药物,可以重新复敏。在民间,大家很多听说过憨豆精神的轮换靶向药物策略,也就是他在EGFR靶点、VEGFR靶点都是阳性的,而且这两个靶点涉及到两种相对独立的信号通路,所以他可以使用四种药物轮换,这是有科学依据的,但是实际上,如果患者要仿照他的这种治疗措施,一定要明确自己的分子分型,如果没有EGFR阳性,VEGFR阳性,那样轮换靶向药物还是有很大危险的。而且即便是患者有两个靶点阳性,也需要看这两个靶点是否处于相对独立的信号通路上,或者说是否可能属于两类不同的肿瘤细胞亚克隆,否则就不能符合轮换靶向轮换的逻辑。

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